蛋白学家Science文章被撤后再发Science

　　

生物通报道：著名的蛋白质结晶学家Geoffrey Chang刚开始应该说是一位运气不错的科学家：1999年，年仅28岁的他获得了位于加州圣地亚哥的斯克里普斯研究所的终身职位；1年后，他参加了在白宫举行的颁奖仪式，接受了这个国家的年轻研究人员所能得到的最高荣誉——青年科学家和工程师总统奖；在详细解释细胞膜上重要蛋白质的分子结构方面，他的实验室完成了一大批高显示度的论文。

他的主要研究范围是转运蛋白，Chang等人2001年在《Science》发表了关于ABC转运蛋白的第一篇文章，报道了利用X射线结晶学分析得到的细菌转运蛋白的第一张结构图片，Chang利用这种结构和内部软件在2005年又发表了四篇文章。

然而在2006年，瑞士研究人员在Nature杂志上发表论文，严重质疑Chang的Science文章，当Chang亲自开始调查时，他被自己的发现吓坏了：他们自己研制的数据分析程序会弹出两组数据，颠倒了研究小组取自蛋白质结构的电子密度图。不幸的是，他的小组用同样的程序分析了其他蛋白质数据。结果Chang和同事因此撤销3篇发表在Science上的论文，并报告说，发表在其他期刊上的另外两篇论文也含有同样的错误结构。

这种事情发生在任何一位科研人员身上都是摧毁性的，就像Chang自己说的，“我被摧毁了”，但是Chang并没有一蹶不振。事隔3年，Chang等人又再次在Science上发表了P-糖蛋白（P-Glycoprotein，P-gp）的研究成果，向世人证明了他的科学才能。

P-gp蛋白位于细胞膜中，属于膜转运系统超家族成员，这种蛋白对于内源性或外源性物质的吸收，分布和排泄起到了关键的作用，其正常生理功能可能与内分泌调节及解毒等有关。通过对P-gp二硫键的分析表明，则会中蛋白具有通道蛋白性质。由于P-gp与肿瘤多药耐药(Muhidrug Resistance，MDR)有关，后者是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后，该肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象，因此倍受科学家们的关注。

在这篇文章中，研究人员利用X-射线结晶方法成功地确定了P-gp的结构，这对于进一步了解P-gp如何将药物运出细胞，并帮助设计能规避P-gp阻药抗性的新药物具有重要意义。

Geoffrey Chang表示，“确定这一蛋白的结构是一个重要的进展，而且这只是一个开始，后续还会有更多的突破。这一结构是一个精良的工具，可帮助我们理解P-gp如何将药物运出细胞，并帮助设计能规避P-gp阻药抗性的新药物。”

原文摘要：

Structure of P-Glycoprotein Reveals a Molecular Basis for Poly-Specific Drug Binding

P-glycoprotein (P-gp) detoxifies cells by exporting hundreds of chemically unrelated toxins but has been implicated in multidrug resistance (MDR) in the treatment of cancers. Substrate promiscuity is a hallmark of P-gp activity, thus a structural description of poly-specific drug-binding is important for the rational design of anticancer drugs and MDR inhibitors. The x-ray structure of apo P-gp at 3.8 angstroms reveals an internal cavity of 6000 angstroms cubed with a 30 angstrom separation of the two nucleotide-binding domains. Two additional P-gp structures with cyclic peptide inhibitors demonstrate distinct drug-binding sites in the internal cavity capable of stereoselectivity that is based on hydrophobic and aromatic interactions. Apo and drug-bound P-gp structures have portals open to the cytoplasm and the inner leaflet of the lipid bilayer for drug entry. The inward-facing conformation represents an initial stage of the transport cycle that is competent for drug binding.